L’épigénétique : il n’y a pas que les gènes dans la vie !

GATTACAOn nous le rappelle trop souvent : nos gènes ont une influence majeure sur ce que nous sommes. Heureusement, les gènes ne déterminent pas tout, et l’on sait bien que nous sommes également le produit de notre environnement : les expériences que nous vivons, ce que nous mangeons, ou l’air que nous respirons.

Toutefois ce que nous léguons finalement à nos enfants, ce sont nos gènes, pas notre environnement. Vous pouvez donc bien manger ou boire ce que vous voulez, ça n’est pas ça qui changera le patrimoine génétique de vos enfants.

C’est ce que vous pensez ? Alors venez découvrir le monde mystérieux de l’épigénétique !

Overkalix en SuèdeBienvenue à Överkalix

Överkalix est un petit village suédois d’environ 1000 habitants, bien paumé à l’extrême nord du pays. Comme il est assez isolé, peu de gens en sont partis au cours du XXème siècle. Mais il possède une autre caractéristique qui a attiré les chercheurs : en plus des registres d’état-civil, on y dispose d’archives fiables sur l’abondance des récoltes depuis près de 150 ans.

C’est ainsi que des chercheurs suédois ont sélectionné dans les registres d’état-civil un groupe d’environ 300 habitants nés entre 1890 et 1920, et dont les parents et grands-parents avaient toujours vécu à Överkalix. Ils ont ensuite étudié à la fois les archives des décès et celles des récoltes, et ils ont trouvé des corrélations surprenantes !

La plus spectaculaire est celle-ci : les hommes dont le grand-père a connu une période de disette entre 9 et 12 ans ont un taux de mortalité deux fois plus faible que ceux dont le grand-père a connu l’abondance au cours de la même période [1]. Ceci s’accompagne d’un taux plus élevé de maladies cardiovasculaires, et notamment 4 fois plus de risques de diabète.

C’est tellement surprenant que l’on a envie de croire à un artefact statistique : comment mes chances de survie peuvent-elles être influencées par ce qu’a mangé mon grand-père à l’âge de 10 ans ? Nous sommes en présence de ce qu’on appelle un effet épigénétique transgénérationnel. C’est un terme compliqué mais qui cache une idée simple : les ancêtres des habitants d’Överkalix leur ont légué quelque chose, mais par un moyen autre que les gènes…Comment comprendre ce phénomène qui dépasse les lois traditionnelles de la génétique ?

L’expression des gènes

ADNRappelons tout d’abord ce que l’on sait du fonctionnement de notre machinerie génétique. Notre ADN possède une structure en double hélice, qui est faite d’une longue suite de bases, notées A,G, T et C, et dont la séquence forme le code génétique.

Ce code peut être vu comme un plan de montage, car il est contenu dans chacune de nos cellules, et leur fournit toutes les instructions nécessaires à la fabrication des protéines. Or ce sont les protéines qui contrôlent tout ce qui passe au sein de nos organismes. Quand une protéine est produite à partir du code génétique correspondant à un gène, on dit que le gène est exprimé.

Dans cette vision un peu schématique, il y a quand même quelque chose de paradoxal. Parmi nos cellules, un neurone ne ressemble en rien à une cellule de peau, laquelle est très différente d’une cellule du pancréas. Si elles disposent toutes du même ADN, comment font-elles pour se différencier, et fabriquer uniquement les protéines utiles à leur fonction ?

Pour cela, il faut considérer un mécanisme particulier : la régulation de l’expression des gènes, et c’est elle qui va nous permettre de comprendre ce que sont les effets épigénétiques.

Réguler l’expression des gènes

ADN ARN transcription traductionVoyons tout d’abord les détails du mécanisme de fabrication des protéines à partir de l’ADN. Si vous avez suivi un cours de bio au lycée, vous savez peut être qu’entre l’ADN et les protéines existe un intermédiaire, l’ARN (qui est un cousin de l’ADN).

La première étape de la synthèse des protéines est la transcription. Un composé appelé ARN-polymérase réalise une copie de l’ADN en ARN. C’est comme si on décidait de photocopier le plan de montage d’un meuble Ikea avant de l’utiliser.

Ensuite, c’est cet ARN « photocopié » qui est lu par une petite machine moléculaire appelée ribosome, et qui se charge de fabriquer les protéines. C’est l’étape de traduction. Tout cela est résumé sur le schéma ci-contre.

Pour ne produire que les protéines dont une cellule a besoin, il existe un moyen simple : ne transcrire en ARN que les morceaux d’ADN correspondant aux protéines qui l’intéresse. Pour cela il existe des molécules spéciales qui peuvent par exemple s’attacher à l’ADN pour empêcher à l’ARN polymérase de faire son travail de copie, ou au contraire « recruter » l’ARN polymérase à cet endroit pour promouvoir son action. On parle de facteurs de transcription.

Les facteurs de transcription influent sur la manière dont un gène va être exprimé, et permettent de comprendre comment les cellules se différencient. Mais il n’agissent que localement à des instants bien donnés et ne se transmettent pas à la descendance. Ils ne permettent donc pas de comprendre des phénomènes transgénérationnels comme ceux d’Överkalix. Pour cela, il faut chercher des modifications plus profondes de l’ADN, mais qui ne touchent pas le code génétique.

Les mécanismes biochimiques de l’épigénétique

Ce que l’on cherche pour expliquer les effets transgénérationnels, c’est quelque chose qui se transmette à la descendance, mais qui ne touche pas le code génétique lui-même. On parle d’épigénétique, le préfixe « épi- » en grec signfiant « au-dessus ». Il existe peut être des tas de mécanismes de ce type, mais très peu sont avérés. Parmi ceux-ci, il y a la méthylation de l’ADN.

methyl_transcriptionUn groupe methyl, c’est un tout petit bloc noté CH3 et constitué simplement d’un atome de carbone et de 3 atomes d’hydrogène. Ce petit groupe peut venir se greffer sur toutes sortes de molécules, et notamment sur la cytosine, la base notée C dans le code génétique.

Dans certaines circonstances, une fois accroché à l’ADN, ce groupe méthyl peut agir comme un morceau de scotch que l’on collerait sur une bande magnétique : il empêche la lecture de l’ADN à cet endroit. Avec des groupes methyl bien placés, on peut donc empêcher la transcription d’un gène en ARN, et empêcher son expression : on parle d’extinction du gène.

La méthylation de l’ADN influe donc sur les gènes qui seront exprimés. Mais ce qui est intéressant, c’est qu’elle n’est pas prédéterminée : elle peut être influencée par notre environnement et nos expériences. Ainsi une étude a pu montrer que des vrais jumeaux (avec un ADN identique, donc) pouvaient posséder des degrés différents de méthylation, et que cette différence augmente avec l’âge [2].

L’épigénétique chez les rats

On est à l’heure actuelle incapables de démontrer que des effets comme celui d’Överkalix sont dus à un mécanisme de méthylation de l’ADN (ou un autre mécanisme parmi ceux que l’on connait). Mais heureusement les expériences sont plus faciles chez nos amis les rongeurs.

agouti_methylUn exemple spectaculaire de l’influence de l’environnement via la méthylation de l’ADN nous est donné par la couleur de la fourrure de certaines souris. Cette couleur est notamment gouvernée par un gène nommé Agouti, et qui donne une fourrure jaunâtre aux souris.

Mais on a pu montrer que si une femelle avait un régime alimentaire artificiellement enrichi en méthyl, elle allait transmettre à sa descendance une version méthylée du gène Agouti. Dans ce cas le gène sera « éteint » chez ses enfants, qui ne possèderont donc pas de fourrure jaune. Ainsi les différentes souris ci-contre possèdent bien le même gêne, seul son état « méthylé » ou non diffère à différents degrés, et celui-ci est une conséquence du régime alimentaire de leur mère [3]. Voilà un bel exemple d’effet épigénétique transgénérationnel.

Moralité : on savait déjà que les femmes enceintes ne devaient pas boire d’alcool pour le bien de leur enfant. Mais l’épigénétique nous montre que ce que l’on mange peut avoir une influence, même longtemps avant la conception, et même pour le père ! Voilà de quoi remettre un peu d’égalité dans le couple…

Billets reliés :

Sur l’expression des gènes : la protéine fluorescente verte GFP

Sur la différenciation des cellules : les cellules souches reprogrammées

Un dossier de Podcast Science sur le sujet


Pour aller plus loin…

J’ai été très schématique dans cette description, déjà bien assez longue ! Parmi les choses supplémentaires à avoir en tête, il y a le fait que la méthylation de l’ADN n’est pas le seul mécanisme avéré. Il existe d’autres modifications affectant notamment les histones, ces petites protéines qui servent à enrouler et l’ADN. Par souci de place j’ai également reporté à plus tard la discussion sur l’héritabilité des caractères acquis et ce que l’épigénétique implique pour le débat Darwin / Larmarck…

Enfin question ouverte pour mes lecteurs plus versés que moi : je n’ai pas bien réussi à identifier dans la littérature des références sur le degré d’héritabilité des groupes méthyl, et notamment le fait qu’ils soient plus ou moins tous enlevés dans le développement d’un nouvel individu.

[1] Pembrey, Marcus E., et al. « Sex-specific, male-line transgenerational responses in humans. » European Journal of Human Genetics 14.2 (2005): 159-166.

[2] Fraga, Mario F., et al. « Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. » Proceedings of the National Academy of Sciences 102.30 (2005): 10604-10609.

[3] Dolinoy, Dana C., et al. « Maternal genistein alters coat color and protects Avy mouse offspring from obesity by modifying the fetal epigenome. » Environmental health perspectives 114.4 (2006): 567.

19 réflexions sur “L’épigénétique : il n’y a pas que les gènes dans la vie !

    • Oui, j’imagine qu’il doit y avoir un effet de ce type possible. De manière générale, il semble que « limiter son métabolisme » soit plutôt bon pour la santé. J’avais parlé de ça un peu dans un billet sur la température corporelle. Il y a aussi ce fait qu’une part hautement non-négligeable des centenaires de la planète se trouve sur l’île d’Okinawa au Japon, où l’on pratique semble-t-il une certaine modération alimentaire.
      (Merci pour l’article de S&V, je vais jeter un oeil !)

  1. Bonjour,

    Un autre « générateur » de variation a été découvert directement au niveau de la transcription ADN -> ARN : Pelechano et al. (2013) viennent d’annoncer que le génome d’une levure contenant environ 6 000 gènes codants, avait été transcrit en presque 2 millions d’ARN qui différaient sur leur début et leur fin, ce qui « élargit le répertoire fonctionnel du génome ».

    Selon le commentaire de Pugh (2013), toutes ces variations n’auraient pas nécessairement un effet différent (certaines pourraient être regroupées) mais le phénomène « aiderait à expliquer pourquoi des populations de cellules ne peuvent jamais être homogènes, même quand elles dérivent toutes d’une cellule unique ». Et Pelechano et al. calculent que « même dans une condition environnementale unique […] chaque cellule d’une population de clones a un transcriptome unique en termes d’abondance d’ARN, séquence et donc potentiel régulatoire ».

    Les auteurs ne parlent pas de transmission intergénérationnelle, mais il me semble que ce phénomène est encore un élément supplémentaire qui vient mettre par terre tous les calculs d’héritabilité.

    Pelechano, V., Wei, W., & Steinmetz, L. M. (2013). Extensive transcriptional heterogeneity revealed by isoform profiling. Nature, 497, 127–131. doi:10.1038/nature12121

    Pugh, B. F. (2013). Molecular biology: The ends justify the means. Nature, 497, 48–49. doi:10.1038/nature12098

  2. Pingback: L’épigénétique : il ...

  3. Bonjour,
    Si je résume avec mes pauvres moyens en bio cellulaires, cela signifie donc qu’une cellule, lorsqu’elle meurt et doit donc être renouvelée par l’organisme peut éventuellement être renouvelée modifiée (disons génétiquement atrophiée ?) dans sa conception génétique en fonction de l’expérience de l’être vivant (est ce que Lamarck disait ca ?) ?
    Imaginons les cellules qui déclenchent le sentiment de satieté, non seulement elles s’adaptent ‘au quotidien’ à la famine, mais également souhaiteraient probablement que leurs descendantes en fassent autant.. Est ce que jusque la je suis ok (numero1) ?
    Cela signifie donc que lors de la recopie (via l’ARN), une partie de la photocopie a été altérée pour mieux s’adapter ( mecanismes darwinistes donc), comme si l’on avait placé devant la photocopieuse un masque pour filtrer l’ADN « utile » (dans la situation du sujet..). Donc au bout de quelques années, oui, les cellules photocopiées sont majoritaires, et agissent comme prévues (suis toujours ok ? point numero 2..)
    Donc lorsque l’individu, au niveau du bonhomme, se reproduit, son ADN vient en partie créér sa descendance.
    La question qui subsiste est donc, l’ADN modifié, amélioré, au sein des cellules spécialisées du foie, de l’intestin, etc.. vont elles donc pouvoir influencer l’ADN de LA cellule souche de l’individu nouvellement créé ?
    Comment la cellule souche va t’elle garder en mémoire celle des cellules spécialisées ? Est ce que le foie (on parle d’alcool chez la femme enceinte) peut communiquer directement avec le systeme de reproduction qui ne peut etre (je suis informaticien, cest ici que j’interviens), un simple algorithme d’aléatoire sur ce que je reçois/ ce que j’envois..
    Excusez moi pour mon vocabulaire peu scientifique, ca n’est pas ma spé..
    Mais le sujet m’interesse bigrement ! Est ce que Darwin est accélérable en quelques sortes ??
    Stef.

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  5. Quelques approximations un peu excessives dans la dernière partie :
    – les rats sont en fait des souris,
    – l’image ne provient pas de l’article cité (Dolinoy et al.), je pense que c’est une image d’illustration de la conséquence phénotypique de la mutation du gène ASIP (=Agouti) : obésité, couleur jaune. Donc ces deux souris ne diffèrent pas a priori par la méthylation du gène, mais par l’ADN. Par contre, dans l’article cité, il y a une image tout à fait intéressante qui montre des souris de même génotype pour Agouti, mais qui diffèrent par la méthylation du gène et qui ont des couleurs de pelage différentes,
    – dans le même article, la différence de méthylation ne provient pas du régime alimentaire : les mères des souris en question ont été traitées avec de la genistein, un agent hyperméthylant, ce qui permet d’avoir une situation extrême de méthylation au niveau de tout le génome.

    Attention donc aux exagérations et généralisations à partir de résultats obtenus dans des conditions expérimentales extrêmes sur une espèce modèle ! Je suis bien d’accord que l’épigénétique jour un rôle à décrypter, mais ce n’est pas pour autant qu’il faut oublier toute conséquence fonctionnelle des variations du génome.

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  8. Petit rectificatif (ça fait déjà plusieurs fois que ça me démange) : le code génétique est le tableau de correspondance entre un codon (trois bases du fameux ARN) et un acide aminé (constituant des protéines), et non la séquence de bases de l’ADN. Sinon, comment expliquer sa quasi-universalité !
    Merci pour ton site, je suis en pleine séance de rattrapage et j’apprécie cette ouverture à toutes les sciences.

    • Merci pour la correction, Louloutte ! Quand ma Chérie a relu cet article, elle m’a dit que clairement on voyait que ça n’était pas mon domaine 🙂 J’imagine que ce genre de petites boulettes en fait partie !

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  13. Il y a une petite erreur, en fait dire que les vrais jumeaux sont génétiquement identiques n’aient pas vrai sinon ce serait des clones or en biologie les clones stricto sensu n’existe pas parce que l’adn polymérase – adn dépendante lorsqu’elle réplique l’adn de la cellule mère, elle fait naturellement des erreurs de réplications certaines de ces erreurs ne vont pas être corrigées et du coup la cellule portera cette ou ces mutations même si elles sont rares.

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