Le bisphénol A peut-il être plus toxique à faible dose qu’à forte dose ?

biberonPas une semaine ne se passe sans que ne sorte une étude concernant le bisphénol A. Et bien sûr, si la plupart des études concluent à sa dangerosité, il s’en trouve une de temps en temps pour affirmer que sa toxicité est finalement limitée. Alors, toxique ou pas, le bisphénol A ?

Je me souviens d’avoir lu une fois que ces résultats en apparence contradictoires provenaient du fait que le bisphénol A est plus toxique à faible dose qu’à forte dose, et qu’il faut donc le tester avec des doses suffisamment faibles pour révéler ses dangers.

Je dois avouer qu’en lisant cela, j’ai clairement pensé que c’était n’importe quoi. Comment un poison peut-il être plus dangereux quand sa dose diminue ? Sauf à croire à un effet homéopathique, bien sûr. Et pourtant, après m’être un peu documenté, il semble bien que ce type d’effets puisse exister, et soit en train de bouleverser les conceptions traditionnelles en matière de toxicologie et de sécurité sanitaire.

ParacelseLes fondements de la toxicologie

« Tout est mortel. Rien n’est mortel. C’est juste question de quantité. »

C’est avec cette formule simple que le médecin/alchimiste Paracelse a jeté au XVIème siècle les bases de la toxicologie. Derrière cette vision se cache un principe frappé au coin du bon sens : quand la dose augmente, les dangers d’un poison augmentent (ou au pire stagnent).

Cette idée en apparence incontestable est d’ailleurs toujours à la base des principes de sécurité sanitaire : pour s’assurer de l’absence de risques liés à une substance, on la teste à différente doses, et quand on identifie une dose sans effet majeur pour la santé, on considère qu’on est tranquilles tant que l’on reste en-dessous.

Voilà qui est parfait, mais qui repose sur l’idée que la toxicité d’une substance ne peut que diminuer quand la dose diminue. Malheureusement, on trouve de plus en plus de contre-exemples à ce principe.

Les courbes de toxicité non-monotones

Dans les études de toxicologie, on mesure généralement ce qu’on appelle des courbes dose / réponse. Cela consiste à prendre quelques malheureux cobayes animaux, et à leur administrer différentes doses du produit que l’on étudie. On mesure alors une réponse, qui peut être le poids de l’animal, le nombre ou la taille de tumeurs cancéreuses, un degré d’inflammation, etc.

Dans les cas traditionnels, l’effet augmente ou stagne avec la dose, et on obtient ce qu’on appelle une courbe dose-réponse monotone. Mais depuis maintenant plusieurs années, les toxicologues ont remarqué que certaines substances possèdent des courbes dont le sens peut soudainement changer. On peut ainsi trouver des courbes en forme de U, de U inversé ou même des choses plus compliquées. On parle de courbes non-monotones. Le schéma ci-dessous illustre la différence entre les deux.

courbes dose-réponse non-monotones

Les perturbateurs endrocriniens

DEHP dose maternal testosterone 2Bien que les substances provoquant des courbes de toxicité non-monotones ne soient pas légion, cela fait maintenant plus d’une dizaine d’années que des travaux sont publiés régulièrement avec ce type de résultats. La courbe ci-contre en montre un exemple spectaculaire [1]. Le produit considéré est le di-(2-ethylhexyl)-phthalate (DEHP pour les intimes), un plastifiant utilisé notamment dans la fabrication du PVC.

Dans l’expérience considérée, du DEHP a été administré à diverses doses à des souris enceintes, et le niveau de testosterone dans le serum sanguin a été mesuré à un moment donné de la grossesse. Comme vous pouvez les voir sur le graphique ci-contre, les doses vont de 0.5 à 500 000 microgrammes par jour et par kilogramme de poids corporel. Entre la plus forte et la plus faible dose testée, il y a donc un facteur 1 million ! Et de manière surprenante, la réponse maximale est observée pour une des doses les plus faibles.

Le cas du DEHP n’est malheureusement pas isolé. De nombreux résultats analogues ont été publiés, et la quasi-totalité concerne ces substances que l’on qualifie de perturbateurs endocriniens. Il s’agit de molécules qui peuvent se lier à certains récepteurs normalement réservés aux hormones, et ainsi perturber le bon équilibre de notre organisme. Le bisphénol A est bien sûr soupçonné d’appartenir à cette catégorie, tout comme l’atrazine ou le triclosan, des produits chimiques utilisés comme pesticides.

Tout cela peut-il être vrai ?

toxicite bisphenol A non-monotoneMalgré les publications scientifiques allant dans ce sens, l’existence de courbes dose-réponse non-monotones peut paraître difficile à admettre. Qu’un produit perturbateur endocrinien puisse avoir un effet à très faible dose, cela paraît tout-à-fait possible. Mais que l’effet puisse diminuer quand la dose augmente, est-ce bien réaliste ? (ci-contre, une des courbes publiées pour le bisphénol A [2]).

Comme souvent en sciences, une affirmation extraordinaire requiert des preuves extraordinaires : on peut donc comprendre que l’idée ne fasse pas encore consensus dans la communauté des toxicologues. Et ce d’autant que la plupart des publications sur le sujet sont l’œuvre d’une seule et même équipe : celle de Frederick Vom Saal à l’université du Missouri, qui en a fait son fond de commerce. Pour ma part, je trouve les effets quand même faibles par rapport aux barres d’erreur.

Et pourtant, si l’on réfléchit bien, il n’y a rien d’étonnant à ce que des courbes non-monotones existent. Pensez au sel pour votre organisme : il est indispensable à faible dose, mais dangereux à forte dose. Sa courbe dose-réponse est donc en U inversé (et c’est d’ailleurs pour cela que le goût salé à faible dose est agréable, mais désagréable en trop grande quantité : notre organisme sait qu’il existe un optimum !). Et cet argument peut se décliner pour la quasi-totalité des nutriments indispensables à notre organisme.

Malgré tout, il faut reconnaitre que l’on manque de preuves pour expliquer les mécanismes qui pourraient expliquer les courbes non-monotones des perturbateurs endocriniens. Toutefois avec certains médicaments, on a déjà observé de tels effets. Ainsi le tamoxifen, utilisé contre certains cancers, a une courbe de réponse non-monotone [2] : à trop faible dose il stimule la tumeur, et l’on doit en administrer une dose suffisante pour qu’il agisse contre les cellules cancéreuses. Des chercheurs ont pu relier cet effet au fait que cette molécule stimule l’expression de certains gènes à faible dose, mais l’inhibe à forte dose.

Malgré ces premiers éléments, attester fermement l’existence de courbes dose-réponse non-monotones, et expliquer les mécanismes impliqués, est encore un travail de longue haleine. Une grosse étude est d’ailleurs en cours sur le bisphénol A, prévoyant de tester des doses variant de 1 à 100 000, afin de trancher définitivement la question.


Billets reliés :

Sur les plastiques, et ce qu’est le bisphénol A : un plastique fantastique

Un autre problème de toxicologie et santé publique : Faut-il avoir peur des nanoparticules ?

Références :

A ce jour depuis un an, Le Monde a publié 53 articles contenant le terme « bisphenol » (enfin pas mal d’articles sortent en double…)

[1] Do, Rylee Phuong, et al. « Non-monotonic dose effects of in utero exposure to di (2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) on testicular and serum testosterone and anogenital distance in male mouse fetuses. » Reproductive Toxicology (2012).

[2] Dan Fagin, News Feature. Toxicology : the learning curve, Nature 490 2012

Les papiers de Vom Saal

5 réflexions sur “Le bisphénol A peut-il être plus toxique à faible dose qu’à forte dose ?

  1. la grosse étude en cours sur le bisphénol A avec des doses de 1 à 100’000, on la fait sur des bébés ou sur des souris ? Et dans le 2ème cas qui me paraît tout de même plus probable, comment on décidera (décède-rat ?) le cas échéant qu’une courbe non-monotone chez le rat en implique une non-monotone aussi pour les humains ?

  2. Pingback: Le bisphénol A peut-il être plus t...

  3. J’avais lu un article sur ce gentre de molécules dans la presse écrite. En fait, elles agissent en se fixant sur les recepteurs hormonaux des cellules et dérèglent tous les signaux hormonaux normaux. Or la transmission hormonale se fait présisément à faible dose. Un excès de ces molécules produit ainsi une réaction de défense du corps qui « reconnait » une situation anormale.

    Les industriels tentent d’empêcher la recherche sur ces sujets (source : Cannard enchaîné) car la détermination des doses toxiques se fait en dimminuant la quantité jusqu’à disparition de la toxicité. Un nombre inconnu de molécule authorisée dans l’agroalimentaire pourraient ainsi être interdites si les test se faisaient aussi à faible dose.

  4. Pingback: Bisphénol A | Pearltrees

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